PARTE 5

PARTE 5

Estudio de la inocuidad

A) Introducción.

1. Las pruebas de inocuidad mostrarán los riesgos potenciales que pueden derivarse del medicamento veterinario inmunológico en las condiciones propuestas de utilización en los animales: dichos riesgos deberán evaluarse en relación con los posibles efectos beneficiosos del producto.

Cuando los medicamentos veterinarios inmunológicos consistan en organismos vivos, especialmente los que puedan ser diseminados por los animales vacunados, deberá evaluarse el riesgo potencial que supongan para los animales de la misma o de cualquier otra especie que pueda exponerse.

2. Los datos y documentos que acompañen a la solicitud de autorización de puesta en el mercado con arreglo al apartado 10 del artículo 15, se presentarán de acuerdo con los requisitos de la siguiente sección B.

3. Las pruebas de laboratorio se realizarán de acuerdo con los principios de buenas prácticas de laboratorio.

B) Requisitos generales.

1. Las pruebas de inocuidad se realizarán en la especie de destino.

2. La dosis utilizada consistirá en la cantidad de producto cuyo uso se recomiende y que contenga la máxima actividad o título considerado en la solicitud.

3. Las muestras utilizadas para las pruebas de inocuidad se tomarán de un lote o lotes producidos con arreglo al proceso de fabricación descrito en la solicitud de autorización de puesta en el mercado.

C) Pruebas de laboratorio.

1. Inocuidad de la administración de una sola dosis.

El medicamento veterinario inmunológico se administrará a la dosis recomendada y por todas las vías de administración recomendadas a animales de cada especie y categoría en las que se prevea utilizarlo, incluyendo animales de la edad mínima de administración. Los animales se observarán y examinarán para detectar signos de reacciones sistémicas y locales. Cuando corresponda, estos estudios incluirán exámenes detallados microscópicos y macroscópicos del lugar de la inyección realizados tras la muerte del animal. Se registrarán otros criterios objetivos, como la temperatura rectal y mediciones de la producción.

Los animales se observarán y examinarán hasta que ya no se puedan esperar más reacciones, pero en todos los casos el período de observación y examen durará al menos catorce días a partir de la administración.

2. Inocuidad de una sola administración de una sobredosis.

Se administrará por cada vía recomendada de administración a los animales de las categorías más sensibles de la especie de destino una sobredosis del medicamento veterinario inmunológico. Los animales se observarán y examinarán para detectar signos de reacciones sistémicas y locales. Se registrarán otros criterios objetivos, como la temperatura rectal y mediciones de la producción.

Los animales se observarán y examinarán durante un período de catorce días a partir de la administración.

3. Inocuidad de la administración repetida de una sola dosis.

Podrá ser necesario administrar repetidamente una sola dosis para poner de manifiesto los posibles efectos adversos inducidos por dicha administración. Estas pruebas se realizarán con las categorías más sensibles de la especie de destino, utilizando la vía de administración recomendada.

Los animales se observarán y examinarán durante un período mínimo de catorce días a partir de la última administración para detectar los posibles signos de reacciones sistémicas y locales. Se registrarán otros criterios objetivos, como la temperatura rectal y mediciones de la producción.

4. Examen de la función reproductora.

Se tendrá en cuenta un examen de la función reproductora cuando haya datos que sugieran que el material de partida del que deriva el producto pueda ser un factor de riesgo potencial. La función reproductora de machos y hembras, preñadas y no preñadas, se investigará con la dosis recomendada y utilizando cada una de las vías de administración recomendadas. También se investigarán los posibles efectos nocivos en la progenie, así como los efectos teratogénicos y abortivos.

Estos estudios podrán formar parte de los estudios de inocuidad descritos en el apartado 1 anterior.

5. Examen de las funciones inmunológicas.

Cuando el medicamento veterinario inmunológico pueda afectar negativamente a la respuesta inmune del animal vacunado o de su progenie, deberán realizarse pruebas adecuadas de las funciones inmunológicas.

6. Requisitos especiales para las vacunas vivas.

1.º Transmisión de la cepa de la vacuna.

Se investigará la transmisión de la cepa de la vacuna desde los animales de destino vacunados a los no vacunados, utilizando la vía de administración recomendada que pueda dar lugar a la transmisión con mayor probabilidad. Además podrá ser necesario investigar la transmisión a especies distintas a las de destino, que puedan ser muy sensibles a la cepa de la vacuna viva.

2.º Distribución en el animal vacunado.

Se investigará la presencia del microorganismo en las heces, orina, leche, huevos y secreciones orales, nasales y de otro tipo. Además, podrá ser necesario realizar estudios sobre la distribución de la cepa de la vacuna en el cuerpo, prestando especial atención a los lugares favoritos de replicación del microorganismo. En caso de vacunas vivas de enfermedades zoonósicas bien conocidas destinadas a animales productores de alimentos, será obligatorio realizar estos estudios.

3.º Reversión a la virulencia de vacunas atenuadas.

La reversión a la virulencia se investigará con material procedente del pase que esté menos atenuado entre el inóculo original y el producto final. La vacunación inicial se realizará siguiendo la vía de administración recomendada que pueda producir con mayor probabilidad la reversión a la virulencia. Se llevarán a cabo al menos cinco pases seriados por animales de la especie de destino. Si esto no es posible técnicamente porque el microorganismo no se replique adecuadamente, se llevarán a cabo tantos pases como sea posible en la especie de destino. En caso necesario, podrá llevarse a cabo la propagación in vitro del microorganismo entre pases in vivo. Los pases se realizarán por la vía de administración que pueda producir con mayor probabilidad la reversión a la virulencia.

4.º Propiedades biológicas de la cepa de la vacuna.

Puede ser necesario hacer otras pruebas para determinar con la mayor precisión posible las propiedades biológicas intrínsecas de la cepa de la vacuna (por ejemplo, neurotropismo).

5.º Recombinación o redistribución genómica de las cepas.

Se discutirá la probabilidad de recombinación o redistribución genómica con cepas silvestres o de otro tipo.

7. Estudio de los residuos.

En el caso de medicamentos veterinarios inmunológicos, normalmente no será necesario realizar un estudio de residuos. Sin embargo, cuando se utilicen adyuvantes o conservantes en la fabricación de medicamentos veterinarios inmunológicos, habrá que considerar la posibilidad de que quede algún residuo en los alimentos. En caso necesario, habrá que investigar los efectos de tales residuos.

Asimismo, en caso de vacunas vivas de enfermedades zoonósicas, podrá ser necesario determinar los residuos en el lugar de la inyección, además de los estudios descritos en el apartado 2.º anterior.

Se presentará una propuesta de período de supresión y se discutirá su validez en relación con los estudios de residuos que se hayan realizado.

8. Interacciones.

Se indicará cualquier interacción conocida con otros productos.

D) Estudios de campo.

Salvo casos debidamente justificados, los resultados procedentes de estudios de laboratorio deberán cumplimentarse con datos que los apoyen procedentes de estudios de campo.

E) Ecotoxicidad.

El objetivo del estudio de la ecotoxicidad de un medicamento veterinario inmunológico consiste en evaluar los efectos nocivos que pueda ocasionar al medio ambiente el uso del producto, así como señalar las medidas de precaución que puedan ser necesarias para reducir tales riesgos.

Será obligatorio realizar una evaluación de la ecotoxicidad en el caso de cualquier solicitud de autorización de puesta en el mercado de un medicamento veterinario inmunológico, salvo cuando se trate de solicitudes presentadas con arreglo al apartado 10 del artículo 15.

Esta evaluación deberá realizarse normalmente en dos fases.

La primera fase de la evaluación se realizará en todos los casos; el investigador evaluará la posible amplitud de la exposición del medio ambiente al producto o a sus principios activos o metabolitos importantes, teniendo en cuenta:

1. La especie de destino y el tipo de uso recomendado (por ejemplo, medicación colectiva o medicación a animales concretos).

2. El método de administración, especialmente la medida en que sea probable que el producto pase directamente al medio ambiente.

3. La posible excreción del producto o de sus principios activos o metabolitos importantes al medio ambiente por los animales tratados; persistencia en dichas excretas.

4. La eliminación de productos residuales o no utilizados.

Cuando las conclusiones de la primera fase indiquen la posible exposición del medio ambiente al producto, el solicitante pasará a la segunda fase y evaluará la posible ecotoxicidad del producto. Con este objetivo, se tendrá en cuenta la amplitud y duración de la exposición del medio ambiente al producto y la información sobre las propiedades fisicoquímicas, farmacológicas o toxicológicas del compuesto que se haya obtenido durante la realización de las demás pruebas exigidas en virtud del presente Real Decreto. Cuando sea necesario, se realizarán estudios complementarios sobre el impacto del producto (suelo, agua, aire, sistemas acuáticos, organismo distintos al de destino).

Estos estudios complementarios se realizarán de acuerdo con los tests de protocolos, establecidos en la normativa comunitaria sobre sustancias peligrosas recogida en España, en el Reglamento sobre declaración de sustancias y clasificación, envasado y etiquetado de sustancias peligrosas, aprobado por Real Decreto 2216/1985, de 23 de octubre, y sucesivas modificaciones o, donde un punto concreto no esté adecuadamente cubierto por estos protocolos, de acuerdo con otros reconocidos internacionalmente relativos a los medicamentos veterinarios inmunológicos, los principios activos o los metabolitos excretados, según corresponda. El número y el tipo de las pruebas y los criterios para evaluarlas dependerán del estado de la ciencia en el momento en que se presente la solicitud.